ZESPÓŁ AUTORSKI

Uniwersytet Jagielloński z siedzibą w Krakowie

JCET (Jagiellonian Centre for Experimental Therapeutics, Uniwersytet Jagiellonski-UJ):
dr Anna Bar
prof. dr hab. Stefan Chłopicki

Lipid Systems sp. z o.o:
dr Tomasz Borowik,
dr hab. Magdalena Przybyło,
prof. dr hab. Marek Langner

CO MOŻNA OSIĄGNĄĆ DZIĘKI WYNALAZKOWI?

Prawidłowa czynność śródbłonka utrzymuje zdrowie układu krążenia a jego dysfunkcja prowadzi do wielu chorób. Jedną z niezaspokojonych potrzeb medycznych jest możliwość wykrywania dysfunkcji śródbłonka naczyń krwionośnych, w celach diagnostycznych, prognostycznych oraz terapeutycznych chorób takich jak miażdżyca, nadciśnienie, choroby serca czy też przerzutowość nowotworowa. Obecnie różne testy biochemiczne i czynnościowe są wykorzystywane do oceny fenotypu śródbłonka u ludzi, ale większość z nich nie nadaje się do wczesnego wykrywania dysfunkcji śródbłonka. Dawniej stosowane w warunkach klinicznych metody inwazyjne nie są dziś praktycznie wykorzystywane, a metody nieinwazyjne, obecnie używane do oceny zależnej od śródbłonka czynności ściany naczyń krwionośnych (badanie FMD, ang: flow-mediated dilation) w tętnicy ramiennej, mają swoje liczne ograniczenia. Prezentowany wynalazek to liposomowy środek kontrastowy do obrazowania magnetyczno-rezonansowego (MRI), umożliwiający wczesną i nieinwazyjną detekcję dysfunkcji śródbłonka, na podstawie zwiększonej przepuszczalności ściany naczynia, parametru nieocenianego dotychczas w diagnostyce dysfunkcji śródbłonka u ludzi. Połączenie wydajnie zamkniętego kontrastu z dobrze scharakteryzowanym liposomowym nośnikiem o ściśle określonych rozmiarach i składzie pozwala na określenie zmian w śródbłonku naczyń krwionośnych z czułością wystarczającą do diagnozy czynności śródbłonka nie tylko u zwierząt doświadczalnych ale również u ludzi. Skład i rozmiar liposomów dostosowane są do zmian patofizjologicznych pojawiających się podczas rozwoju dysfunkcji śródbłonka.

ISTOTA WYNALAZKU

Przedstawiony wynalazek to środek kontrastowy umożliwiający opartą na MRI, nieinwazyjną diagnostykę wczesnych zmian zachodzących w przebiegu dysfunkcji śródbłonka. Opracowany środek kontrastowy ma postać hydrofilowego kompleksu zawierającego gadolin. Jest to związek powszechnie stosowany jako środek kontrastowy MRI, wykorzystywany w diagnostyce sercowo-naczyniowej. Dostępne na rynku środki kontrastowe spełniają swoją rolę w obrazowaniu układu krążenia, jednak ich niska masa cząsteczkowa powoduje, że stosunkowo szybko i niespecyficznie przenikają do przestrzeni tkankowych, co znacznie ogranicza możliwości ich wykorzystania jako selektywnego narzędzia diagnostycznego w patologiach układu krążenia. Ponadto, nie rozwiązana jest kwestia toksyczności nanocząstek, cząstek polimerowych, natomiast w przypadku agregatów, takich jak micele i liposomy, główną trudnością jest uzyskanie stabilnego preparatu w układzie krążenia. Częściowe rozwiązanie tych problemów można uzyskać stosując preparaty zawierające skompleksowany gadolin który posiada wysokie powinowactwo do błony lipidowej liposomów. Budulcem ściany opracowanych liposomów są biologicznie neutralne fosfolipidy i cholesterol, który czyni ścianę liposomu nieprzepuszczalną, oraz glikol polietylenowy kowalencyjnie związany z fosfolipidem, zapewniający długotrwałe krążenie liposomów w krwioobiegu, a dobór własności liposomów zapewnia ich przechodzenie do ściany naczynia w sytuacji zwiększonej przepuszczalności dysfunkcyjnego śródbłonka. Przedstawiony wynalazek, w połączeniu z możliwością modyfikacji fizykochemicznych parametrów liposomów, pozwala na uzyskanie kontrastu MRI o parametrach umożliwiających wczesne diagnozowanie dysfunkcji śródbłonka, a nie tylko późnych stadiów chorobowych wywołanych przez dysfunkcje śródbłonka. Opracowany wynalazek umożliwia jednak znacznie wcześniejszą czułość diagnostyczną, gdyż zastosowanie kontrastu liposomowego pozwoliło na obserwację zmian przepuszczalności śródbłonka już u 4-tygodniowych myszy miażdżycowych (ApoE/LDLR-/-), co w przypadku zastosowania gadolinowych środków kontrastowych wiążących albuminę, osiągane było jedynie w zaawansowanej miażdżycy, u 28-tygodniowych myszy (rycina załącznik). Ocena zmian przepuszczalności śródbłonka z użyciem opracowanego liposomowego środka kontrastowego umożliwiła również wykrycie wcześniejszych zmian w porównaniu do oceny FMD. Ostatnio wykazano, że gadolinowe środki kontrastowe wiążące albuminę, umożliwiają detekcję zwiększonej przepuszczalności u ludzi (Engel L-C, et al. Diabetes 2019 Feb; 68(2): 387-394). Zakładamy, że środek kontrastowy będący przedmiotem wynalazku, będzie dużo lepszym narzędziem diagnostycznym dysfunkcji śródbłonka u ludzi, niż gadolinowe środki kontrastowe wiążące albuminę.

POTENCJAŁ KOMERCJALIZACYJNY WYNALAZKU

Wynalazek jest wynikiem współpracy naukowców z JCET UJ oraz firmy Lipid Systems sp. z o.o, co umożliwiło połączenie fachowej wiedzy i stworzenie unikalnego rozwiązania pozwalającego na wysoce czułą detekcję zmian w fenotypie śródbłonka. Opisany wynalazek wykazuje potencjał komercjalizacyjny, gdyż brakuje środków kontrastowych MRI umożliwiających wczesne wykrywanie zmian w przepuszczalności śródbłonka. Dzięki opracowanemu wynalazkowi, badania MRI umożliwią diagnostykę dysfunkcji śródbłonka, która wciąż nie jest rutynowo diagnozowana, pomimo tego, że bezsprzecznie posiada wartość diagnostyczną, prognostyczną i terapeutyczną. Jednakże, aby komercjalizacja była możliwa należy najpierw wykazać skuteczność zaproponowanego rozwiązania w warunkach klinicznych, a także spełnić surowe wymagania rynku farmaceutycznego. Opracowany kontrast powinien być wykonany w ilościach technologicznych w fabryce posiadającej wszelkie pozwolenia na wytwarzanie substancji farmakologicznych podawanych dożylnie.