ZESPÓŁ AUTORSKI

Uniwersytet Śląski w Katowicach

prof. dr hab. Marian Paluch

prof. dr hab. Kamil Kamiński

dr hab. Magdalena Tarnacka

dr inż. Paulina Maksym

dr inż. Andrzej Dzienia

CO MOŻNA OSIĄGNĄĆ DZIĘKI WYNALAZKOWI?

Polimery to substancje chemiczne o bardzo dużej masie cząsteczkowej, które składają się z powtarzalnych jednostek zwanych merami. Polimery naturalne są jednym z podstawowych budulców organizmów żywych. Natomiast polimery syntetyczne są podstawowym składnikiem tworzyw sztucznych, a końcowa postać danego produktu składa się najczęściej z mieszaniny różnych polimerów, a także kopolimerów, wraz z produktami małocząsteczkowymi. Końcowe właściwości tworzonych z nich materiałów zależą od parametrów składników wykorzystanych do ich budowy, w przypadku formulacji leków, wpływa to między innymi na szybkość uwalniania substancji aktywnej. Istotą wynalazku jest wysokociśnieniowy sposób otrzymywania poli(1-winylo-2-pirolidonu) - PVP, który pozwala produkować ten jakże istotny dla przemysłu i zastosowań laboratoryjnych polimer syntetyczny, o nieosiągalnych do tej pory parametrach makrocząsteczek z wykorzystaniem dobrze znanej polimeryzacji wolnorodnikowej.
PVP jest polimerem rozpuszczalnym w roztworach wodnych, w tym fizjologicznych, dopuszczonym przez Europejską i Polską farmakopeę w przemyśle medycznym i farmaceutycznym jako składnik środków farmaceutycznych oraz substancja wypełniająca lub wiążąca. Dodatkowo, ze względu na właściwości amfoteryczne, polimer ten normalizuje pH w żołądku i jelitach przez adsorpcję kwasów, powstających w wyniku fermentacji lub zasad powstałych podczas procesów gnilnych. Stąd też znalazł zastosowanie między innymi jako środek przeciwbiegunkowy. Wysokie wymagania stawiane surowcom wykorzystywanym w medycynie zmuszają do produkowania polimerów nietoksycznych, nieposiadających zanieczyszczeń pochodzących od pozostałości monomeru, rozpuszczalnika czy też kompleksu katalitycznego, kompatybilnych z ludzkimi tkankami oraz mających dobrze zdefiniowaną strukturę. Kluczowe znaczenie ma kontrolowanie podstawowych parametrów otrzymywanych polimerów w trakcie etapu syntezy, w tym między innymi długości powstających łańcuchów, mikrostruktury polimeru, a także liczby i rodzaju grup funkcyjnych. Uzyskanie dobrze zdefiniowanych polimerów jest możliwe dzięki wykorzystaniu metod polimeryzacji o charakterze „żyjącym” (polimeryzacja anionowa) lub „pseudożyjącym”.
Najczęstszą metodą syntezy PVP jest klasyczna polimeryzacja rodnikowa. Choć metoda ta pozwala na uzyskanie polimerów o dużych ciężarach, nie jest ona procesem kontrolowanym, co w konsekwencji prowadzi do otrzymania produktów o niejednorodnej strukturze łańcuchów, charakteryzujących się dużym rozrzutem ciężarów cząsteczkowych (dyspersyjnością).
Zastosowanie kontrolowanych metod polimeryzacji rodnikowej CRP pozwoliło na zwiększenie kontroli nad przebiegiem reakcji, jednakże makrocząsteczki o dobrze zdefiniowanych łańcuchach otrzymano tylko dla polimerów o małych i umiarkowanych ciężarach. Dodatkowo, nie wszystkie techniki CRP mogły być z powodzeniem zaadoptowane do polimeryzacji N-winylopirolidonu NVP. W związku z tym, handlowo dostępne PVP sprzedawane są w postaci mieszaniny polimerów o dużym rozrzucie ciężarów cząsteczkowych, co z punktu widzenia zastosowań biomedycznych nie jest wskazane. Zastosowanie wysokiego ciśnienia jako alternatywy w stosunku do kontrolowanych metod polimeryzacji pozwala zarówno na uzyskanie kontroli nad przebiegiem reakcji jak i na uzyskaniu makrocząsteczek o bardzo dużym ciężarze cząsteczkowym, przy jednoczesnym uproszczeniu układu reakcyjnego i wyeliminowaniu konieczności stosowania szkodliwych układów inicjująco/katalizujących.
Proponowane rozwiązanie wykorzystuje podwyższone ciśnienie jako czynnik kontrolujący przebieg reakcji polimeryzacji wolnorodnikowej 1-winylo-2-pirolidonu (NVP). Podstawowym celem twórców niniejszego wynalazku było opracowanie sposobu polimeryzacji NVP spełniającej wymogi syntezy typu „green”, czyli bez udziału inicjatorów/katalizatorów metalicznych, z jak największym uproszczeniem układu reakcyjnego (wyeliminowanie rozpuszczalnika), prowadzącej do otrzymania PVP o dobrze zdefiniowanych parametrach makrocząsteczki. Zastosowanie sposobu według wynalazku, pozwala otrzymać liniowe, biokompatybilne polimery, poprzez prowadzenie reakcji polimeryzacji VP inicjowanej tanim, popularnym, klasycznym termoinicjatorem azobis (izobutyronitrylem) (AIBN).
Dzięki zastosowaniu najnowszych osiągnięć chemii polimerów, tj. wpływu wysokiego ciśnienia na kinetykę reakcji polimeryzacji wolnorodnikowej, możliwa jest synteza PVP o:
- wysokich masach cząsteczkowych (Mn = 37 – 500 kg/mol)
- niskich do umiarkowanych dyspersyjnościach (Đ = 1,41-2,05) określających statystyczny rozrzut masy cząsteczek polimeru
- niespotykanej czystości, z wykorzystaniem klasycznej, taniej i bezpiecznej metody polimeryzacji wolnorodnikowej
- skróconym czasie reakcji przy zachowaniu wysokich stopni konwersji (do 79%), co przekłada się na ograniczenie zużycia energii i możliwość redukcji ilości koniecznych do stosowania odczynników
- zredukowanej ilość stosowanego inicjatora, wyeliminowania konieczności stosowania rozpuszczalników, a także innych reagentów koniecznych do stosowania w kontrolowanych metodach polimeryzacji, co przekłada się na niezwykle ekologiczny charakter stosowanych rozwiązań i ogromny potencjał zastosowania do syntezy PVP, ale także innych polimerów winylowych czy też cyklicznych.
Ponadto, zastosowane w wynalazku zakresy ciśnień p = 125-500 MPa są możliwe do uzyskania w wielkoobjętościowych reaktorach ciśnieniowych stosowanych do sterylizacji żywności. Metoda ta spełnia wymogi stawiane "zielonym" metodom syntezy i pozwala zredukować ilość lub eliminować konieczność stosowania toksycznych reagentów, a także zmniejszyć zużycie energii poprzez znaczące skrócenie czasu reakcji.
Poliwinylopirolidon (PVP) jest stosowany w szerokim spektrum zastosowań, co wynika z jego unikalnych i zróżnicowanych cech: rozpuszczalności w wodzie i zdolności do absorbcji dużej ilości wody, odporności na temperaturę, stabilności w różnych wartościach pH roztworu, niejonowości, braku zabarwienia oraz co szczególnie istotne dla zastosowań biomedycznych, brak toksyczności i biodegradowalność.
Ze względu na parametry (przede wszystkim czystość), dostępny handlowo poliwinylopirolidon dzieli się na:
- techniczny;
- kosmetyczny;
- spożywczy;
- farmaceutyczny.
Stosowane obecnie technologie, posiadają poważne ograniczenia w zakresie uzyskiwania produktów wysokojakościowych. Wynika to zarówno z niedoskonałości stosowanej metody (stosowane inicjatory polimeryzacji), braku kontroli procesu (prowadzącego do jednoczesnego powstawania wielu typów polimerów, nie tylko liniowych) oraz stosowanej aparatury. Prowadzą one do powstawania produktów, które posiadają nieznaczne (na poziomie ppm) zawartości nadtlenku wodoru, azotanów i azotynów, które mogą być uciążliwe lub niebezpieczne w wielu aplikacjach specjalistycznych, w szczególności w przemyśle farmaceutycznym.
Uzyskanie polimerów o niskiej dyspersyjności oraz pozbawionych metali ciężkich wymaga zastosowania wieloetapowych procesów syntezy (polimeryzacji) oraz oczyszczania (standaryzacji frakcji). Otrzymywane przez Uniwersytet Śląski parametry procesu i cechy produktu wyglądają bardzo korzystnie na tle danych dostępnych w literaturze przedmiotu. Uzyskiwane wyniki w skali laboratoryjnej wskazują na wysoki potencjał przedmiotowej technologii przede wszystkim w zakresie dyspersyjności układu poreakcyjnego (polimeru) oraz stopnia przereagowania monomeru. W naszym rozwiązaniu dzięki zastosowaniu dodatkowego czynnika termodynamicznego jakim jest niewątpliwie ciśnienie, byliśmy w stanie kilkukrotnie zmniejszyć dyspersyjność otrzymywanych polimerów z literaturowych 4-6 do jedynie: 1,4-2,5. Ponadto, w rozwijanej przez nas metodzie syntezy, możliwe jest zastosowanie innych dotychczasowych osiągnięć z dziedziny chemii polimerów, a także optymalizacja warunków prowadzenia procesu, zmiana ciśnienia i temperatury na inne wartości, stałe lub też zmienne w czasie. Tak szerokie pole do optymalizacji pozwala sądzić, że polimery o szerokim zakresie mas cząsteczkowych i dyspersyjnościach rzędu 1,3-1,8, mogą być przez nas otrzymywane z zachowaniem lub podniesieniem konwersji aktualnie wynoszącej około 60-80%. Ponadto parametry procesu i cechy produktu opracowanego przez twórców z Uniwersytetu Śląskiego, wyglądają niezwykle korzystnie na tle danych dostępnych w literaturze przedmiotu. Ten fakt został dwukrotnie doceniony poprzez nagrodzenie złotymi medalami na międzynarodowych wystawach: w dniach 19-21.10.2020 podczas 14 edycji Międzynarodowej Wystawy Wynalazków "IWIS 2020" i w dniach 2-4.12.2020 podczas International Invention and Design Competition - 2020 IIDC Hong Kong (online). W wydarzeniu udział brały 82 rozwiązania z 11 krajów w tym z Tajwanu, Japonii, Hongkongu, Indonezji, Tajlandii, Stanów Zjednoczonych, Szwecji, Polski, Rosji, Rumunii, Maroka.
Niniejsze badania finansowano przez Narodowe Centrum Nauki (projekty Sonata 14 DEC-2018/31/D/ST5/03464 oraz SONATA BIS 5 Dec. 2015/18/ST4/00329), a także Narodowe Centrum Badań i Rozwoju (projekty Program Operacyjny Inteligentny Rozwój 2014-2020 POIR.04.01.04-00-0142/17-00 oraz Tango TANGO3/433928/NCBR/2019).

ISTOTA WYNALAZKU

Istotę wynalazku stanowi sposób otrzymywania poli(1-winylo-2-pirolidonu) (PVP). Polega on na tym, że monomer (cząsteczki tego samego lub kilku różnych związków chemicznych o stosunkowo niedużej masie cząsteczkowej) w postaci 1-winylo-2-pirolidonu (NVP) o czystości korzystnie powyżej 99%, miesza się z termoinicjatorem w postaci azobis(izobutyronitrylu) (AIBN) w odpowiednim stosunku wagowym. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury w zakresie od 50 do 70°C i ściska w kapsule reaktora ciśnieniowego pod ciśnieniem o wartości w zakresie od 125 do 500 MPa, przez czas niezbędny do uzyskania pożądanego stopnia przereagowania monomeru, który zależy od stężenia inicjatora oraz ciśnienia i temperatury polimeryzacji. Po osiągnięciu zakładanego stopnia przereagowania monomeru, mieszaninę reakcyjną rozpuszcza się w wodzie destylowanej lub etanolu lub chloroformie, po czym polimer wytrąca się odpowiednio w zimnym acetonie lub benzenie lub eterze dietylowym. Po wytrąceniu polimeru suszy się go do stałej masy w temperaturze pokojowej, pod zmniejszonym ciśnieniem. W zależności od wykorzystywanej komory ciśnieniowej, możliwa jest kontrola konwersji monomeru z wykorzystaniem szerokopasmowej spektroskopii dielektrycznej lub spektroskopii w podczerwieni lub Ramanowskiej. Wykorzystanie sposobu prowadzenia polimeryzacji według wynalazku pozwala na uzyskanie homopolimerów PVP o dobrze zdefiniowanej strukturze, o czym świadczą małe i umiarkowane wartości dyspersyjności Đ=1,41-2,05, czyli polimerów o parametrach niemożliwych do uzyskania poprzez zastosowanie klasycznej polimeryzacji wolnorodnikowej w ciśnieniu atmosferycznym. Monomodalny i symetryczny kształt piku pochodzącego od polimeru, obserwowany na chromatografii żelowej potwierdza uzyskanie dobrej kontroli nad przebiegiem reakcji w warunkach podwyższonego ciśnienia. Dla porównania pik polimeru otrzymanego w warunkach niekontrolowanych, to jest w ciśnieniu atmosferycznym charakteryzuje się bimodalnym przebiegiem. Sposób według wynalazku obejmuje chemicznie czystą metodę otrzymywania PVP bez obecności związków metali oraz związków metaloorganicznych. Nietoksyczność zastosowanej metody polimeryzacji poprzez zredukowanie reagentów do monomeru oraz termoinicjatora i tym samym wyeliminowanie z układu reakcyjnego toksycznych metaloorganicznych katalizatorów, przy jednoczesnym uzyskaniu wysokich konwersji (do 79%) pozwala na uzyskanie hydrofilowych liniowych homopolimerów PVP o dobrze zdefiniowanych parametrach makrocząsteczki. Dodatkowo, zastosowanie podwyższonego ciśnienia jako alternatywnego katalizatora reakcji chemicznych oraz niewielkich ilości taniego termoinicjatora, pozwala na znaczące zmniejszenie kosztów prowadzenia procesu. Obniżone również są wymagania dotyczące poziomu skomplikowania procesu technologicznego, co przekłada się na zwiększenie jego opłacalności, w stosunku do kontrolowanych metod polimeryzacji rodnikowych. Znane i dotychczas opisane w literaturze polimery PVP, a także związki handlowo dostępne nie charakteryzowały się takimi parametrami jakie uzyskali autorzy niniejszego wynalazku. Wykonane badania kinetyki reakcji oraz potwierdzone własności fizykochemicznych produktu, pozwoliło na kompleksowe zobrazowanie procesu technologicznego w skali laboratoryjnej.
Metoda ta może zostać wykorzystana również do wsparcia procesu polimeryzacji polimerów winylowych lub cyklicznych. Możliwe jest prowadzenie ciśnieniowej polimeryzacji wolnorodnikowej, kontrolowanej rodnikowej czy też z otwarciem pierścienia, w warunkach ciśnienia do 1000 MPa, która stanowi wartość osiągalną dla wielkotonażowej aparatury do sterylizacji żywności. Polimeryzacja prowadzona w warunkach podwyższonego ciśnienia wpływa na usprawnienie kinetyki procesu, ale także na poprawę parametrów tak otrzymywanych polimerów, pozwalając na syntezę polimerów o nieosiągalnych lub trudnoosiągalnych parametrach makrocząsteczek. Stosowane obecnie technologie polimeryzacji posiadają poważne ograniczenia w zakresie uzyskiwania produktów wysokojakościowych. Do podstawowych barier należą:
- niedoskonałość stosowanej metody (konieczność stosowania katalizatorów),
- brak kontroli lub słaba kontrola procesu (prowadzącego do jednoczesnego powstawania niejednorodnych pod względem budowy i właściwości polimerów)
Oferowana technologia jest w stanie zrewolucjonizować dotychczasowe metody produkcji polimerów.
Ponadto:
- w Polsce dane literaturowe wskazują na brak krajowych producentów poliwinylopirolidonu. Rynek całkowicie jest opanowany przez koncerny międzynarodowe
- stale rośnie popyt na poliwinylopirolidon we wszystkich klasach jakości, na wszystkich rynkach i we wszystkich aplikacjach. Tempa wzrostu mogą się różnić, nic jednak nie wskazuje na możliwość redukcji zapotrzebowania na PVP w perspektywie średnioterminowej.

POTENCJAŁ KOMERCJALIZACYJNY WYNALAZKU

Poziom gotowości technologicznej wynalazku został oceniony na poziomie TRL=4-5. Up-scalling i wdrożenie technologii ma wszelkie cechy wykonalności technicznej. W świetle dostępnej aparatury ciśnieniowej proces jest możliwy do przeskalowania do poziomu półtechnicznego, a następnie do pełnej skali technicznej.
Przygotowano plan komercjalizacji przedmiotowego wynalazku, jego wycenę, strategię marketingową oraz analizę PEST na podstawie danych literaturowych. Ustalono, iż wartość rynku poliwinylopirolidonu (PVP) wyniosła w 2018 roku 1,79 mld USD, szacuje się, że do roku 2026 może ona wzrosnąć do 3,15 mld USD a według niektórych opracowań nawet 7 mld USD do 2027 roku. Rozbieżności w prognozach wielkości rynku spowodowane są różnymi ocenami skali wzrostu zapotrzebowania na PVP. Znaczący udział we wzroście rynku PVP ma branża farmaceutyczna szacuje się, że popyt na PVP w lekach wzrośnie w najbliższym czasie przy CAGR o wartości ponad 14,0% między 2019 a 2027 rokiem.